【肝斑治療まとめ】エビデンスのある世界の肝斑治療！医師が参考にする医療情報サイトUpToDateからの最新情報(2024/10月時点)

“肝斑治療では、患者の特性と臨床症状に基づいて、日焼け予防、美白剤、ピーリング、抗酸化剤、およびレーザーなどの皮膚処置を組み込んだ多角的アプローチが必要​”

*タイトル

“Melasma: Management” UpToDate

*著者、雑誌名、公開年

Pearl E Grimes, MD Valerie D Callender, MD, FAAD
Literature review current through: Oct 2024, This topic last updated: Sep 04, 2024

こんにちは！皆さん、肝斑というシミについて聞いたことがありますか？

肝斑は、30代くらいから女性の顔によくみられるシミの一種で、両頬にぼんやりと茶色くくすんだシミとして出てきます。

肝斑は治りにくいシミとして有名で、美容のクリニックにいくと美白の内服やレーザートーニングを勧められるけど、なかなか効果を実感できない人もいると思います。

そこで今回は、米国や日本をはじめ世界190カ国以上の医療従事者によって使われている医療情報サイト“UpToDate”を参考に、世界の医師が参考にするエビデンスのある肝斑治療を紹介していきます。

UpToDateの特徴を簡単に述べると以下のようになります。

• 7,500人以上の専門医、エディター、レビュアーが学術的厳格性に沿って最新の情報を検討し、まとめています。
  
• 毎月270誌を越える雑誌から的確なデータに基づいた情報を収集しており、専門家の査読を経た5万ページ以上のオリジナルテキストからなります。
  
• 年3回全内容の30％が改訂・更新されています。
  
• 電子カルテやモバイル端末、遠隔地などからアクセスできます。

UpToDateに記載されている内容を、個人的意見を含めずに解説していきますので、ぜひ最後までご覧ください！

導入と前準備　〜肝斑は完治が難しい肌の病態〜

肝斑の治療は難しいことが多く、十分な反応が得られなかったり、再発も頻繁に起こります。

光損傷、炎症、異常血管、色素沈着過剰など、複数の要因を標的とした治療法の組み合わせが、最良の結果をもたらします。

治療の方法としては、メラニンの生合成を阻害し、表皮のターンオーバーを改善するさまざまな薬剤や、

メラニンの除去を促進するケミカルピーリングやレーザーなどがあります。

このトピックでは、肝斑治療の概要を示し、肝斑の病因、臨床症状、診断については別の記事で説明しています。

その他の先天性および後天性の色素沈着障害についても本記事では取り扱わないこととします。

治療を開始する前に、肝斑の重症度と持続期間を評価し、それぞれの患者におけるリスク要因と誘発要因を評価することが重要です。

以前の治療歴と治療に対する効果がどうであったのか、情報入手することも重要です。

患者との話し合いは、治療をしっかりとやり遂げる意思があるか評価する上で有用です。

担当の医師はまず、次のことを教育する必要があります。

• 紫外線（UV）、可視光線、さらには赤外線から肌を保護する日焼け止めを毎日使用することの重要性
  
• 再発リスクを最小限に抑えるための維持療法の重要性
  
• ハイドロキノンの長期使用における悪影響への理解

肝斑治療アプローチの概要　〜アルゴリズム〜

肝斑において標準化された治療というものはありません。

いくつかの治療ガイドラインやアルゴリズムが提案されていますが、それらはほとんどの場合、大規模ランダム化試験によるエビデンスではなく、専門家のコンセンサスに基づいています。

肝斑の治療に対する私たちのアプローチは上に示しているアルゴリズムに示されています。

ほとんどの場合、患者の特性と臨床症状に基づいて、光保護、美白外用薬、ピーリング、抗酸化内服、および表皮の美容施術を組み込んだ多角的アプローチが必要です。

肝斑はホルモン療法の影響を受けたり、ホルモン変動で誘発されたりすることが多いため、臨床医は各患者の固有のニーズに基づいてホルモン製剤の使用に関する推奨を個別に行う必要があります。

光防護　〜日々の紫外線予防が大事〜

日光を避けること、日焼け止めの衣服を着用すること、広範囲スペクトルの日焼け止めを使用することなどの、厳格な光防御は、肝斑のすべての治療と予防計画に不可欠な要素です。

広範囲スペクトラムの日焼け止め — 日焼け止め指数 (SPF) 50 以上の広範囲スペクトラムの日焼け止めを毎日使用することをお勧めします。

日焼け止めは朝に十分な量を塗り、屋外にいる間は 2 ～ 3 時間ごとに塗り直してください。

モロッコの研究では、妊娠初期の185人の妊婦（15％が過去に肝斑の病歴あり、6％が現在肝斑あり）に2時間ごとに日焼け止めを塗るよう依頼しました。

妊娠中、女性の79％の肌の色は変わらないか明るくなり、新たに肝斑を発症したのはわずか5人（2.7％）だった。著者らは以前、同じ地域の妊婦の53％が妊娠中に肝斑を発症したと報告しています。

既存の肝斑があった12人のうち8人は改善しました。

色付き日焼け止め(Tinted or Colored Sunscreen) — いくつかの研究では、可視光線が肌色の濃い人に対して、メラニン産生を促すことが示されています。

化学的および鉱物性（酸化亜鉛および二酸化チタンベース）の広域スペクトル日焼け止めは、可視光線からの肌保護に不十分なことがあります。

最も効果的な可視光線日焼け止めには、3％を超える濃度の酸化鉄が含まれています。

注目すべきことに、酸化鉄は、色付き日焼け止めや色のついた外用製品および化粧品に使用される主要な色素です。

いくつかの研究では、肝斑の治療・予防に紫外線（UV）と可視光線からの保護が有効であることが示されています。

● 8週間のランダム化試験では、肝斑治療としてハイドロキノン4％を投与された肝斑患者68名を対象に、可視光吸収色素として酸化鉄入り or 含まないSPF ≥ 50の広域スペクトル日焼け止めの有効性を評価しました。

可視光と広域スペクトル日焼け止めの配合剤を使用したグループでは、広域スペクトル日焼け止めのみを使用したグループと比較して、肝斑面積および重症度指数（MASI）スコアと比色測定においてより大きな改善が見られました。

● 春と夏に実施された別のランダム化試験では、色付きで酸化鉄を含む外用剤（紫外線と可視光線からの保護）と、もう一方は含まない（紫外線からの保護のみ）外用剤を比較しました。

39人の患者がクリームを1日2回塗布し、さらに2時間毎および日光にあたる30分前に追加塗布しました。

MASIスコアの最大の減少は、紫外線と可視光線の両方を防ぐ外用剤を使用したグループで認めました。

軽度肝斑　〜ハイドロキノン外用が第一選択〜

ハイドロキノン外用

軽度の肝斑患者には、第一選択としてハイドロキノン4%クリームの外用を推奨します。

ハイドロキノンは、患部に1日1回または2回、2～4か月、最長6か月塗布できます。

その後、製品の使用を中止すると色素が正常に戻るため、6 か月以上の維持療法を行います。

• 入手方法–多くの国 (米国を含む) では、ハイドロキノン含有製品の店頭販売が禁止または制限されています。制限には、店頭販売の最大濃度の制限や薬局のみでの販売などがあります。
  
  ただし、2% ～ 6%のハイドロキノンを含む処方薬は、単独療法として、または他の美白剤や角質除去剤との組み合わせで、世界の多くの地域で入手可能です。
  
  より高濃度 (例: 8% ～ 12%) のハイドロキノンを含む複合製剤も入手可能で、一部の臨床医が使用しています。
  
• 処方–ハイドロキノンの処方には、使用する濃度と治療期間の両方に関して、臨床医間でかなりのばらつきがあります。
  
  著者の経験では、ハイドロキノン4%クリームは、必要に応じて6か月を超えて安全かつ効果的に使用できます。
  
  ただし、多くの場合、ハイドロキノンと非ハイドロキノンの美白剤を交互に使用するローテーション治療により、結果が最適化されるようです。(詳細は後述)
  
• 有効性– 局所ハイドロキノンはチロシナーゼを競合的に阻害することでチロシンからメラニンへの変換を阻害します。
  
  メラノサイトによるデオキシリボ核酸（DNA）とリボ核酸（RNA）の合成阻害とメラノソームの分解増加もハイドロキノンの作用機序に寄与している可能性があります。
  
  ・2010年に実施された20件のランダム化試験（参加者2125人）のシステマティックレビューでは、23種類の治療法の有効性を検証し、フルオシノロン、ハイドロキノン、トレチノインの3剤配合クリーム（TCC）は、ハイドロキノン4％単独、またはハイドロキノンとトレチノインもしくはハイドロキノンとフルオシノロンアセトニドの2剤配合と比較して、シミを軽減する効果が高いという結論が出された。
  
  しかし、含まれている研究は総じて質が低く、かなりの異質性があったため解析のために統合することはできなかった。
  
  ・2022年に行われた、肝斑に対する自己塗布による局所介入の有効性を評価した36件のランダム化試験の系統的レビューでは、フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノイン配合のTCCは、単独の成分であるハイドロキノン4％よりも肝斑を軽減する効果があることが確認された。
  
• 禁忌および副作用– ハイドロキノンは、妊娠中および授乳中の女性、およびアレルギーの既往歴のある患者には禁忌です。
  
  ハイドロキノンおよびハイドロキノリン含有製剤は一般的に忍容性が良好ですが、急性および慢性の副作用が発生する可能性があります。
  
  ・急性有害事象– ハイドロキノン塗布後の急性合併症には、刺激（最も一般的）、アレルギー性接触皮膚炎、炎症後色素沈着、および色素脱失などがあります 。
  
  フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノイン配合TCCを使用した患者は、紅斑や皮膚の剥離を発症する可能性があります。
  
  刺激（かゆみ、灼熱感、刺すような感覚など）は一般的に軽度です。
  
  ・長期使用の有害事象– ハイドロキノンに関連する慢性の有害事象には、爪の変色や外因性組織褐変症(外因性オクロノーシス)などがあります。眼の合併症はまれです。
  
  外因性オクロノーシスは、日光にさらされた皮膚に網状（レース状）の色素沈着、紅斑、丘疹、丘疹結節、および灰青色のコロイド性ミリアとして現れ、治療が困難であることがよくあります。
  
  外因性オクロノーシスは、ハイドロキノンを含む製品が容易に入手できる国と比べ、店頭販売が禁止されている米国ではまれです。
  
  日焼け止めが日常的に使用され、レゾルシノールやハイドロエタノール配合の製剤（ハイドロキノンの吸収を高める可能性がある）が比較的少ないことが、発症における地理的な違いの原因かもしれません。
  
  ちなみに、ハイドロキノンは一部のアフリカ諸国やヨーロッパ諸国では​​禁止されています。

非ハイドロキノン美白剤

非ヒドロキノン系美白剤（アゼライン酸、コウジ酸、ナイアシンアミドなど）は、単独または併用で、特にヒドロキノンに耐えられない、またはハイドロキノンに対するアレルギーが実証されている患者の場合、軽度の肝斑に対する代替の第一選択療法として使用できます。

特に、アゼライン酸は、必要に応じて妊娠中の女性に使用できる数少ない薬剤の 1 つです。

アゼライン酸

アゼライン酸はチロシナーゼを阻害し、試験管内でいくつかの腫瘍細胞に対して抗増殖作用と細胞毒性作用を示します。

ランダム化試験では、アゼライン酸20%クリームはハイドロキノン4%クリームと同等の効果がありますが、ハイドロキノン2%クリームよりも効果があることが示されています。

アゼライン酸による肌の美白効果は、通常1～2ヶ月で現れます。

20％アゼライン酸で治療した患者の1～5％が、痒み、灼熱感、刺すような痛み、チクチクする痛みを報告しています。

稀に、紅斑、乾燥、発疹、皮剥け、刺激、皮膚炎を経験する患者もいます。

アゼライン酸が、妊娠中の肝斑治療に使用できる数少ない美白剤の1つであることは注目に値します。

コウジ酸

コウジ酸は、アスペルギルス属とペニシリウム属の一種から抽出され、酵素の活性部位で銅をキレートすることでチロシナーゼを阻害します。

コウジ酸はアジアで広く使用されており、米国では2％の市販薬としていくつかの製剤が販売されていますが、単独療法として使用した場合、ハイドロキノンよりも効果が低いようです。

ハイドロキノンに耐性のない患者は、コウジ酸の使用も検討するとよいでしょう。

12週間のsplit face研究では、肝斑のある中国人女性40名を対象に、顔の半分をグリコール酸10％・ハイドロキノン2％に加えコウジ酸2％を含むジェルを塗布し、もう半分にはコウジ酸を含まないジェルで治療しました。

50％以上の肝斑改善（肝斑面積の減少と美白の程度に基づく）効果は、コウジ酸を含むジェルで治療した側の方が、対照側よりも多くみられました（それぞれ60％対47.5％）。

いくつかの研究ではコウジ酸が感作物質であり、遺伝毒性や接触性皮膚炎と関連していることが報告されています。

ナイアシンアミド

ナイアシンアミドはニコチンアミドとも呼ばれ、ナイアシンまたはビタミンB3の生理活性型です。

ナイアシンアミドはメラノサイトからケラチノサイトへのメラノソームの移動を阻害します。

抗炎症作用があり、セラミドやその他の角質層脂質の生合成を促進し、表皮の透過性バリア機能を高めます。

いくつかの研究で、ニコチンアミドおよびニコチンアミドをベースとした製剤の肝斑治療への有効性が実証されています。

8週間の二重盲検ランダム化試験では、肝斑のある女性27名がランダムに分けられ、顔の片側にニコチンアミド4%クリームを、もう片側にハイドロキノン4%を塗布しました。

肝斑面積および重症度指数（MASI）スコアは、ハイドロキノンで治療した側ではベースラインから70%減少し、ナイアシンアミドで治療した側では62%減少しました。

さらに、ナイアシンアミドで治療した患者の44%とハイドロキノン4%で治療した患者の55%で良好から極めて良好な改善が報告されました。

ナイアシンアミドは肥満細胞浸潤を減らし、日光弾性線維症にも改善を示しました。

ハイドロキノンを含まない配合剤

様々なハイドロキノンを含まない配合製剤が開発されており、しみの誘発に関与する複数の経路に対処するために使用されています。

これらの経路には、メラノサイトの活性化、メラノソームの発達、メラニン合成、メラノソームの移動、ケラチノサイトの分化と剥離が含まれます。

顔面の肝斑を有する成人患者40名を対象とした12週間のランダム化試験では、0.1%イソブチルアミドチアゾリルレゾルシノール、0.1%レチノイン酸、0.1%デキサメタゾン酢酸塩の配合クリームの有効性は、

ベースラインからの修正肝斑面積および重症度指数（mMASI）スコアの低下において、5%ハイドロキノン、0.1%レチノイン酸、0.1%デキサメタゾン酢酸塩を含むトリプル配合クリーム（TCC）の有効性と同等でした。

有害事象は両群で同様の頻度で発生し、紅斑、皮膚刺激、落屑などでした。

その他の外用薬

シミの治療には、さまざまな効果をあげながら、多くの外用美白剤が使用されてきました。これらには以下のものがあります。

●ルシノール– ルシノールは、メラニン生合成経路の別の酵素であるチロシナーゼおよびチロシナーゼ関連タンパク質-1（TRP-1）を阻害するレゾルシノール誘導体です。ルシノールの有効性は、32人の肝斑女性を対象としたランダム化分割顔試験で評価されました。

被験者は0.3％ルシノール美容液またはプラセボを1日2回12週間半顔に塗布し、その後続いて12週間顔全体に治療を行いました。

12週時点で、平均MASIスコアはルシノールを塗布した側の方がプラセボを塗布した側よりも低かったです。（それぞれ6.2対6.7）。

●システアミン–システアミンは、すべての哺乳類細胞におけるコエンザイムA代謝サイクル中に生成される天然の抗酸化物質です。

システアミンクリームの肝斑治療への有効性は、いくつかのランダム化試験で実証されています。

ある試験では、50人の患者を対象に、5%システアミンクリームまたはプラセボを1日1回（20分間塗布して洗う方法）4か月間投与したところ、システアミン群のMASIスコアと測色値はプラセボ群よりも低くなりました。

システアミン群のほぼすべての患者に副作用が見られ、軽度で、紅斑、乾燥、かゆみ、灼熱感、刺激感などがありました。

●局所トラネキサム酸– 局所トラネキサム酸5%とハイドロキノン2%および3%を比較した2つのランダム化試験では、ベースラインと比較して12週時点でのMASIスコアの改善に差は認めませんでした。

ハイドロキノン群の患者では、トラネキサム酸群の患者よりも多くの患者で紅斑や皮膚刺激などの副作用が見られました。

●ウンデシレノイルフェニルアラニン(Undecylenoyl phenylalanine)– ウンデシレノイルフェニルアラニンは、α-メラノサイト刺激ホルモン、β-アドレナリン受容体、および幹細胞受容体の拮抗薬です。

ランダム化試験では、肝斑のある女性40名が1日2回、12週間にわたり局所用ウンデシレノイルフェニルアラニン2%またはプラセボを塗布し、37名の患者が試験を完了しました。

ウンデシレノイルを使用した20名の患者のうち17名に部分的な反応が見られ、11名に中等度の改善が見られ、6名に著しい改善が見られました。

完全な反応を示した患者はいませんでした。副作用は軽度で、塗布部位の紅斑、掻痒、灼熱感などがありました。

●チロシナーゼ阻害剤

・局所用メチマゾール–メチマゾールは、甲状腺機能亢進症の患者の治療に一般的に使用される経口薬です。研究では、女性肝斑患者におけるメチマゾールの局所製剤の美白効果が実証されています。

メチマゾールは、ペルオキシダーゼとチロシナーゼを阻害することが示されています。

ランダム化試験では、 50人のイラン人女性肝斑患者を対象に、メチマゾール5％を1日1回投与した場合とハイドロキノン4％を投与した場合の有効性と安全性を評価しました。

8週間の時点で、MASIスコアの低下はハイドロキノン群の方がメチマゾール群よりも大きくなりました（それぞれ76％対25％）。

局所用メチマゾールの安全性研究では、血清中の甲状腺刺激ホルモン値に影響は見られませんでした。

・外用イソブチルアミドチアゾリルレゾルシノール(Topical isobutylamido thiazolyl resorcinol)– イソブチルアミドチアゾリルレゾルシノールはヒトチロシナーゼの強力な阻害剤です。

試験管内研究では、イソブチルアミドチアゾリルレゾルシノールはアルブチン、コウジ酸、ハイドロキノンと比較して優れた脱色活性を持つことが示されています。

– ランダム化分割顔研究では、軽度から中等度の顔面肝斑の女性患者を対象に、局所用イソブチルアミドチアゾリルレゾルシノール0.2％乳剤の有効性を、ハイドロキノン2％または無治療と比較して評価しました。

すべての参加者は、SPF30以上の日焼け止めを毎日塗布しました。

12週間後、イソブチルアミドチアゾリルレゾルシノールは、ハイドロキノンと比較して、ベースラインからのMASIスコアのより大きな低下を引き起こしました。

さらに、MASIの改善は、ハイドロキノンを塗布した側よりもイソブチルアミドチアゾリルレゾルシノールを塗布した側で多く認められました（それぞれ79％対61％）。

– 別の試験では、50人の女性患者を対象に、 1日2回のイソブチルアミドチアゾリルレゾルシノール0.2％とハイドロキノン4％を比較しました。

90日後、ベースラインと比較したMASIスコアの平均減少率は、イソブチルアミドチアゾリルレゾルシノールとハイドロキノンで同様でした（それぞれ43％と33％）。

●局所用マラセジン– マラセジンは、マラセチア・フルフル(Malassezia furfur)によって産生される皮膚微生物叢の天然インドール化合物で、強力な抗酸化物質です。

22週間の二重盲検試験では、肝斑と光損傷のある20人の患者でその有効性を評価しました。

患者は、0.1％から1％のクリームで14週間治療され、その後に8週間観察されました。

マラセジンは、4週間という早い段階で顔面の色素沈着の大幅な減少を誘発しました。反応した患者に再発は見られず、22週目まで改善が続きました。

●2-メルカプトニコチノイルグリシン（2-MNG） –2-MNGはメラニン前駆体（ドーパキノン、ジヒドロキシインドール[DHI]キノン、5,6-ジヒドロキシインドール-2-カルボン酸[DHICA]キノン）と結合してユーメラニンとフェオメラニンの合成を阻害する分子です。紫外線（UV）誘発性色素沈着を軽減する効果があることが実証されています。

中〜重度肝斑　〜TCC外用が第一選択〜

トリプルコンビネーションクリーム

中等度から重度の肝斑患者の場合、初期治療としては、フルオシノロンアセトニド0.01％、ハイドロキノン4％、トレチノイン0.05％を含むトリプルコンビネーションクリーム（TCC）がハイドロキノン4％クリームよりも好ましいです。

フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCは、米国食品医薬品局（FDA）に承認された唯一の肝斑治療薬です。

●使用方法– クリームを2～6か月間毎晩塗ります。

●想定される作用機序-フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCのさまざまな成分はお互いの効果を補いながら、相乗的に作用して臨床的効果を生み出します。

・ハイドロキノンはチロシンからメラニンへの変換を阻害する競合的チロシナーゼ阻害剤です。

・局所用レチノイド（トレチノイン、アダパレン、タザロテンなど）は、ケラチノサイトのターンオーバーを促進することで肝斑を改善します 。

局所用レチノイドは、ハイドロキノンの浸透を高めることでチロシナーゼを阻害する可能性もありますが、レチノイドを単独療法として使用した場合、効果の発現は通常ハイドロキノンよりも長く、顕著な美白効果が現れるまでに約24週間かかります。

トレチノインは、さまざまな用量（0.01％～0.1％）と剤形（クリーム、ジェル、ローション、溶液など）で入手できますが、米国では肝斑の単独療法としては承認されていません。

・局所コルチコステロイドは、プロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症性メディエーターの産生を減らすことで、メラニン生成を直接阻害する可能性があります。

しかし、コルチコステロイドの単独療法としての有効性を評価した研究はほとんどありません。

フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCに含まれる局所コルチコステロイドは、他の2つの成分によって引き起こされる刺激も軽減します。

●有効性–フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCの肝斑治療に対する有効性は、ランダム化試験とシステマティックレビューで評価されています。

・2010年に実施された20件のランダム化試験（参加者2125人）のシステマティックレビューでは、23種類の治療法の有効性を検証し、フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCは、ハイドロキノン4%単独、またはハイドロキノンとトレチノインまたはハイドロキノンとフルオシノロンアセトニドの2剤併用と比較して、肝斑を軽減する効果が高いという結論が出されました。

ただ、対象となった研究は不均一で、全体的に質が低めでした。

・これらの結果は、肝斑に対する自己塗布による局所介入の有効性を評価した36件のランダム化試験の2022年の系統的レビューで確認されました。

●禁忌と副作用–フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCC は、妊娠中および授乳中の女性には禁忌です。

副作用には、皮膚の炎症、落屑、灼熱感などがあります。ハイドロキノンの副作用については、前述してあります。

局所治療に反応しない肝斑　〜ピーリングとレーザー〜

ケミカルピーリング、レーザーおよび光線療法は、局所療法だけでは効果がない肝斑患者に対する第 2 選択および第 3 選択の治療法です 。

経口トラネキサム酸は、難治性肝斑に対する補助的な治療オプションです。

ケミカルピーリング

ケミカルピーリングはピーリング薬を局所的に塗布する治療法で、使用する薬剤の浸透深度に応じて、皮膚の制御された再生が期待されます。

肝斑の治療によく使用される浅層および中深層のケミカルピーリングには、グリコール酸、その他のアルファヒドロキシ酸、サリチル酸、ジェスナー液、トリクロロ酢酸などがあります。

トリクロロ酢酸はピーリングのゴールドスタンダードと考えられています。

トリクロロ酢酸は表皮タンパク質を沈殿させ、治療部位の剥離と壊死を引き起こして、浅〜中程度の深さのピーリング剤として使用できます。

効果の強さは濃度に依存します。トリクロロ酢酸は米国では医薬品として販売されなくなりましたが、非医薬品チャネルを通じて入手可能であり、世界中で使用されています。

●投与– 2～4 週間間隔で数回 (約 5～6 回) のセッションを実施することで、ハイドロキノンまたは非ハイドロキノン系美白剤の効果をサポートすることができます。

ケミカルピーリングは、メラニン形成やメラノサイトに影響を与えずに表皮のメラニンを一時的に除去するため、改善は一時的であることを患者は認識しておく必要があります。

●施術前の準備– ケミカルピーリング施術前の肌準備は、結果を最適化するために不可欠です。

ピーリング手順の前にハイドロキノンやトレチノインなどの局所的な皮膚美白剤を塗布し、ケミカルピーリングの効果を高め、炎症後の色素沈着のリスクを減らすことを目的としています。

準備は少なくとも2～4週間行う必要があります。

美白剤はピーリングの時まで使用し続けることができますが、トレチノインは施術の少なくとも7～10日前には使用を中止する必要があります。

トレチノインはピーリング剤の真皮への浸透の深さを大幅に増加させ、望ましくない合併症を引き起こす可能性があります。

●効能

・グリコール酸– グリコール酸は、肝斑に対する最も広範囲に研究されているピーリング剤です。

– 色素沈着した皮膚を持つ患者の肝斑治療に対するケミカルピーリング（グリコール酸、乳酸、ジェスナー液、トレチノイン、サリチル酸を含む）の有効性を評価した研究のレビューでは、グリコール酸ピーリングは患者の約半数に中等度の反応を示し、表皮型の肝斑を持つ患者で最も良好な反応を示しました。

– 中度から重度の肝斑があるインド人女性40人を対象とした研究では、30％と40％のグリコール酸ピーリングとハイドロキノン5％＋トレチノイン外用の併用と、ハイドロキノン5％＋トレチノイン外用のみと比較しました。

30％と40％のグリコール酸ピーリングと局所美白製剤の併用で治療した患者では、局所製剤のみの毎日の使用と比較して、有意に大きな改善が見られました。

– 顔面肝斑患者30名を対象に、 35%グリコール酸フルフェイスピーリング単独、または10% or 20%トリクロロ酢酸スポットピーリングとの併用を評価する8週間のランダム化試験では、ベースラインからの肝斑面積および重症度指数（MASI）スコアの平均減少はすべてのグループで同様でした。

トリクロロ酢酸群の患者の3分の1は、一時的な炎症後色素沈着を経験しました。

– 皮膚タイプIV以下の女性42名を対象に、アゼライン酸20%、レゾルシノール10%、フィチン酸6%を含むピーリング溶液とグリコール酸50%ピーリング剤の有効性を比較した分割顔研究では、両方の治療でベースラインMASIスコアが50%減少しました。

しかし、グリコール酸ピーリングで治療した側ではそれぞれ32%と36%で副作用（長期の灼熱感や色素沈着異常など）が発生したのに対し、アゼライン酸20%、レゾルシノール10%、フィチン酸6%ピーリングで治療した側では副作用は発生しませんでした。

– グリコール酸と他の数種類のアルファヒドロキシ酸を活性ビタミンCと組み合わせた表皮ピーリングの有効性が、フィッツパトリック皮膚タイプIVまたはVの25～56歳の女性21人と男性4人を対象とした韓国の研究で評価されました。

患者は1～2週間間隔で4回のケミカルピーリングを受けました。

8週間後、色素沈着、毛穴のサイズ、肌の均一性の改善が認められ、患者の96％が少なくともかなりの改善を報告しました。注目すべき副作用や合併症は発生しませんでした。

•サリチル酸– サリチル酸は親油性の表皮剥離剤で、20%～30%のサリチル酸ピーリングの肝斑に対する有効性がいくつかの研究で述べられています。

しかし、両側に中等度から重度の肝斑がある20人のラテンアメリカ人女性を対象に、両側に1日2回のハイドロキノン4%を塗布した分割顔ランダム化研究では、片側に2週間ごとに4回、20%～30%のサリチル酸ピーリングを追加しても、肝斑の改善にはハイドロキノン単独よりも効果的ではありませんでした。

•トリクロロ酢酸– MASIスコアが10以上の女性患者40名を対象としたインドの研究では、トリクロロ酢酸10%～20%ピーリングはグリコール酸20%～30%ピーリングと同様にMASIスコアの低下に効果的でした。

患者は2週間ごとにピーリングを受けて12週間後に患者の評価されました。

良好または非常に良好な反応は、グリコール酸群の患者の75%、トリクロロ酢酸群の患者の65%で達成されましたが、その差は統計的に有意ではありませんでした。

●副作用– ケミカルピーリングの副作用としては、感染症、瘢痕形成（表面ピーリングではまれ）、アレルギー反応、粟粒腫、ざ瘡様発疹、持続性紅斑（3週間以上）、色素変化などが考えられます。

色素沈着や瘢痕形成のリスクがあるため、色素が濃い皮膚の患者には深層および中深層のケミカルピーリングは慎重に使用する必要があります。

レーザー及び光療法

レーザーおよび光線療法は肝斑の第三の選択肢であり、局所治療、多くの場合ケミカルピーリングで十分な改善が得られなかった患者に適しています。

重要なのは、炎症後色素沈着のリスクがあるため、色素の濃い肌の人にはレーザーや光源を細心の注意を払って使用する必要があるということです。

レーザーや光線療法は肝斑を治すものではないことを患者に伝える必要があり、実際、使用した機器に関係なく、約半数の患者が治療終了後3～6か月以内に再発を経験しています。

さらに、再発の際はより強い色素沈着を伴う可能性があり、その後の治療が困難になることがあります。

したがって、臨床医は、レーザーまたは光線療法後の再発リスクを最小限に抑えるために、維持療法を遵守することの重要性について患者に伝える必要があります。

レーザー/光源の種類 — 肝斑におけるレーザーと光源の使用を規定する原理は、選択的光熱分解の理論に基づいています。

この概念は、特定のレーザーによって放出される光の独自スペクトルが、細胞または組織の種類によって選択的に吸収されるというものです。

メラノソームの熱緩和時間よりも短いパルスの光は、組織内の色素構造によって優先的に吸収され、色素構造に選択的な加熱と熱損傷を引き起こす可能性があります。

皮膚の構造により、吸収する波長と結果として生じる熱損傷の程度が異なるため、レーザーは、周囲の皮膚への損傷をほとんど与えずに、毛髪、タトゥーインク、または過剰メラニン(シミ)などをターゲットにすることができます。

さらに、異なる波長の光は皮膚の到達する深さが異なるため、肝斑のある深さをターゲットにして照射することができます。

●非アブレイティブフラクショナルレーザー– 表皮の色素沈着は、1927 nmの非焼却フラクショナルレーザーに最も反応します。

真皮の肝斑は、1440、1540、1550 nmの波長を発するレーザーに対してより敏感であるとの報告があります。

非焼却フラクショナルレーザーは、再発が最も遅くなり、次にIPLとQ Switchレーザーが続き、Q Switchレーザーの再発率が最も速いようです[ 6 ]。

●Q Switch Nd:YAGレーザー– QスイッチNd:YAGレーザーは、比較的再発が速いにもかかわらず、肝斑に最も一般的に使用されているレーザーです。

QS Nd:YAGレーザーは、他の皮膚構造よりもメラニンによく吸収される1064 nmの波長を使用します。

QS Nd:YAGレーザーは、肝斑でみられる異常な上部真皮血管にもダメージを与え、真皮でのコラーゲン形成を促進します。

●パルス色素レーザー– 血管新生は肝斑の発症に関係しています。

パルスダイレーザーは血管病変のゴールドスタンダードであり、そのため肝斑の血管成分を標的とすることができます。

●IPL – IPLは、500～1200nmの広範囲な光を照射します。医師は、波長やパルス幅などのさまざまなパラメータを調整できるため、より正確に色素を標的とすることができます。

メラニンによる光吸収で熱分解が起こります。

これによりメラニンを含む「痂皮」が形成され、表皮の角質層に移動して剥がれ落ちます。

ある研究では、38 人の患者のうち 47% で IPL による優れた結果 (色素沈着領域と暗い色調の 80～100%の減少)、29%で良好な結果 (色素の60～79%減少)、13% で中程度の結果 (色素の40～59%減少) が報告されています。

IPLは皮膚のすべての色素を標的とするため、病変周囲の正常な皮膚に損傷を与える可能性があります。したがって、色素の濃い皮膚（フィッツパトリック皮膚タイプ IV から VI）の患者には IPLは推奨されません。

●ピコ秒レーザー– ピコ秒のより短いパルス持続時間で照射するレーザーは、光熱効果よりも光音響効果による色素の破壊を可能にするため、周囲の組織への熱損傷のリスクが軽減されます。

メラニン色素沈着の治療において、1064、755、595、532 nmの波長のピコ秒レーザーと従来の局所美白剤を比較した6つのランダム化試験の2023年のメタ分析では、ピコ秒レーザーはMASI/修正メラニン色素面積および重症度指数（mMASI）スコアを大幅に低下させましたが、結果は非常にばらつきがありました。

1064 nmおよび755 nmピコ秒レーザーのサブグループ分析では、1064 nmピコ秒レーザーはMASI/mMASIスコアを大幅に低下させ、重大な副作用はありませんでした。

有効性 — 長年にわたり、多くの研究で肝斑に対するさまざまなレーザー治療の効果を評価してきましたが、結果はさまざまです。

しかし、ほとんどの研究は小規模で、他の治療法と直接比較している研究はごくわずかであり、レーザー治療は盲検化が難しいため、レーザーの研究はランダム化比較試験ほどエビデンスが高くありません。

さらに、肝斑に対するレーザー治療の研究は全く同じ条件・環境にすることが難しいため、相対的な有効性や忍容性について強力な結論を導き出すことは困難です。

●分割顔ランダム化試験では、22人のタイ人患者が、QS Nd:YAGレーザーとハイドロキノン2%の併用、またはハイドロキノン2%単独による週1回の治療を5回受けました。

レーザー治療を受けた側では、測色値が93%改善し、平均MASIスコアが76%改善したのに対し、対照側ではそれぞれ20%と24%改善しました。

3人の患者に斑状の色素脱失が見られ、4人にリバウンドの色素過剰が見られ、すべての被験者で肝斑が再発しました。

●韓国の40人の患者を対象に、QS Nd:YAGレーザーによる週1回の治療を受けたところ、平均mMASIスコアは10週目にベースラインから54%減少しました。

30人の患者で少なくともかなりの改善が見られ、4人だけが効果が見られませんでした。

2人の患者では斑状の色素脱失とリバウンドによる色素沈着過剰が見られた。

●マイクロダーマブレーションとその後のQS Nd:YAGレーザーの組み合わせが、他の治療に反応しなかった肝斑の女性27名で研究されました。

患者は、トレチノインまたはビタミンCと併用したエッセンシャルクリームと局所用ハイドロキノンを使用しました。

平均して、患者は4週間間隔で2.6回の治療を受けました。

ほとんどの患者は、最初の治療から1か月以内に50％以上の肝斑消失を示しました。治療終了から3〜12か月後に、患者の81％で75％以上の消失が見られ、40％の患者で95％以上の消失が見られました。

マイクロダーマブレーション後の30〜60分間続いた軽度の治療後紅斑が、観察された唯一の有害事象でした。

副作用 — レーザー治療の結果、色素沈着過剰または斑状の色素減少が悪化する場合があります。

治療後は、日光を避け、毎日日焼け止めを使用するなど、厳格な日焼け防止対策を講じるよう患者に指示する必要があります。

維持療法と再発予防

再発を予防するための通常のアプローチには、広範囲スペクトルおよび可視光線日焼け止めの積極的な使用と、著者らの診療で一般的に使用されているアゼライン酸、コウジ酸、ナイアシンアミド、レチノイドなどの非ヒドロキノン系美白剤による維持療法が含まれます。

さらに、肌の改善効果を維持する治療として、ハイドロキノン4％クリームまたはフルオシノロン、ハイドロキノン、トレチノインのトリプルコンビネーションクリーム（TCC）の週2回の断続的な使用を組み込むことができます。

しかし、このアプローチにもかかわらず、再発はよく起こります。再発した場合は、積極的な治療を再開する必要があります。

フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCの断続的な使用は、一部の患者において肝斑の再発を予防するのに効果的である可能性があります。

●2012年のランダム化試験では、8週間のフルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCC治療後に軽度または全く肝斑が見られなかった中等度から重度の肝斑患者242名が、フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCを週2回または漸減療法（1か月間は週3回、2か月間は週2回、1か月間は週1回）で6か月間維持療法に割り当てられました。

6か月後、2つのグループでそれぞれ54%と53%の患者が再発しませんでした。

●著者らのグループによる2010年のオープンラベル研究では、52人の患者がフルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCを12週間毎日塗布しました。

このうち、12週目に肝斑のシミが消えたかほぼ消えた27人の患者は、さらに12週間、フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCを週2回使用する維持療法を開始し、12週目にシミが消えなかったかほぼ消えなかった25人の患者は毎日の治療を継続しました。

維持療法中の27人の患者のうち、21人が再発して毎日の治療を再開し、6人は追跡調査の間ずっとフルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCの維持療法を続けました。

24週目には、全群を合わせた患者の68%で肝斑が消えたか軽度の肝斑がありました。

10 点満点の患者満足度スコア（10 が最高）の平均スコアは約 9 で、患者は治療の継続を希望しました。

補助的治療　〜トラネキサム酸内服とその他〜

経口トラネキサム酸

平均用量250 mgを1日2回経口投与するトラネキサム酸は、局所用ハイドロキノンまたはフルオシノロン・ハイドロキノン・トレチノインの3剤配合クリーム（TCC）で効果がない肝斑患者に対する有望な補助治療です。

しかし、経口治療を中止すると必ず再発します。

●投与方法– 米国では、650 mg錠剤が入手可能です。患者は 3 か月間、1 日 1 錠または 1 日 2 回、半錠を服用するよう指示されます。

●作用機序–止血剤としても使われるトラネキサム酸はリジンの合成誘導体で、ケラチノサイトで発現する受容体へのプラスミノーゲン結合を阻害します。

これにより、紫外線（UV）誘導プラスミン活性と遊離アラキドン酸の濃度が低下し、プロスタグランジン産生、メラノサイトにおけるチロシナーゼ活性、およびメラノサイト刺激ホルモンのレベルが低下します。

トラネキサム酸は、肝斑の発症に寄与すると考えられる、血管新生を促進する化学シグナルである血管内皮増殖因子（VEGF）とエンドセリン-1のレベルも低下させる可能性があります。

●有効性– いくつかのランダム化試験では、肝斑の治療における経口トラネキサム酸の有効性が実証されています。

・単一施設ランダム化試験では、中等度から重度の肝斑を呈する44名のヒスパニック系患者が、トラネキサム酸250mgを1日2回またはプラセボで治療されました。

3ヵ月後、修正肝斑面積・重症度指数（mMASI）スコアは、トラネキサム酸群とプラセボ群でそれぞれ49％と18％減少しました。

重度の肝斑を呈する患者では、減少率はそれぞれ51％と19％でした。

治療終了3ヵ月後、トラネキサム酸群とプラセボ群の減少率はそれぞれ26％と19％でした。どちらの群でも重篤な有害事象は認められませんでした。

•顔面肝斑を患うインド人患者130名を対象とした12週間の2020年ランダム化試験では、トラネキサム酸250mgを1日2回経口投与するとともに、TCC（フルオシノロンアセトニド0.01％、トレチノイン0.05％、ハイドロキノン2％を含む）を1日1回塗布した場合の有効性を、TCC単独の場合と比較して評価しました。

12週目には、併用治療群の患者の方が単独治療群の患者よりも、肝斑面積および重症度指数（MASI）スコアが75％以上改善した患者が多くなりました（それぞれ66％対27％）。

24週目には、トラネキサム酸群の患者の18％に再発がみられたのに対し、TCC群では64％でした。

胃炎、吐き気、嘔吐などの胃腸系の有害事象は、トラネキサム酸群の患者の約15%に発生しました。

・2024年のネットワークメタアナリシスでは、トラネキサム酸の経口投与、局所投与、または皮内投与と、通常の治療（局所ハイドロキノン、フルオシノロン-ハイドロキノン-トレチノインTCCなど）またはレーザーとの併用を評価した44の研究が含まれており、経口トラネキサム酸と通常の治療の併用がMASIスコアの低下に最も効果的であり、次いで皮内トラネキサム酸とレーザーの併用、経口トラネキサム酸単独療法、皮内トラネキサム酸単独療法であることがわかった。

●副作用– 経口トラネキサム酸は全体的に安全性が高いですが、肝斑に対する第二の選択薬として検討する必要があります。副作用には、腹部膨満、頭痛、耳鳴り、月経不順などがあります。

臨床試験で肝斑の治療に使用された用量は、出血性疾患の治療に使用される用量（1日3500 mg）よりもかなり低いですが、トラネキサム酸は血栓塞栓症を誘発する傾向があるため、安全性プロファイルに関する一般的な懸念が残っています。

したがって、トラネキサム酸の経口投与を開始する前に、患者は血栓症の危険因子について徹底的にスクリーニングされるべきです。

皮内トラネキサム酸

肝斑へのトラネキサム酸の微量注射は、薬剤の忍容性を改善し、薬剤をより深く均一に皮内に分布させる可能性があります。

2006年の研究では、85人の患者が12週間、毎週トラネキサム酸の微量注射を受けました。

MASIスコアはベースラインの13から8週で9、12週で7.6に大幅に減少しました。

85人の患者のうち8人（9％）が改善を良好（51〜75％の軽減）と評価し、65人の患者（76.5％）が改善を普通（26〜50％の軽減）と評価しました。

その他の内服・外用

ポリポディウム・レウコトモス抽出物

ポリポディウム・レウコトモスの抽出物、中南米原産のシダ植物であるP. leucotomosは、肝斑やその他の色素性疾患の経口治療薬として注目されています。

P . leucotomosは、 p53抑制遺伝子の発現、炎症性サイトカインの調節、内因性抗酸化システムのアップレギュレーションを促進し、紫外線によって引き起こされるシクロオキシゲナーゼ-2（プロスタグランジン産生を担う誘導酵素）を阻害します。

経口摂取のP. leucotomosの臨床研究では、さまざまな結果が得られています。

肝斑のあるヒスパニック系女性33名を対象とした小規模な無作為化試験では、日焼け止め指数（SPF）55％のクリームを使用して、1日3回12週間のP. leucotomos抽出物240 mg摂取群とプラセボを比較しました。

メラニン指数（狭帯域反射分光法を使用して測定した、色素沈着した皮膚と隣接する正常皮膚の差）は、ベースラインから12週間後に、 P. leucotomos群とプラセボ群でそれぞれ約29％と14％改善しました。

MASIスコアも両群で有意に改善しました。しかし、どちらの結果でもグループ間に統計的に有意な差は認められませんでした。

P. leucotomos抽出物は、ハイドロキノンに追加することで臨床的改善を早める可能性があります。

ランダム化研究では、33人の東南アジア人女性を対象に、4％の局所ハイドロキノンとSPF50+のスプレーに加えて、経口P. leucotomos抽出物またはプラセボを12週間服用し分析しました。

12週目に、P. leucotomos群とプラセボ群のそれぞれ31％と6％で、MASIスコアが少なくとも75％改善しました。治療による重大な副作用は報告されませんでした。

文献のレビューに基づくと、P. leucotomos抽出物を1日480～1200 mg摂取しても、臨床的に重大な有害事象は発生しないようです。

グルタチオン

グルタミン酸、システイン、グリシンからなるトリペプチドであるグルタチオンは、肌を白くする効果を生み出すための複数の作用を有しています。

チロシナーゼの阻害、内因性の抗酸化物質として作用、炎症の軽減、そして黒または茶色のユーメラニンからフェオメラニン（黄赤色）への生成を偏らせることができます。

2種類のメラニンの比率が肌の色を決定するため、フェオメラニンが増加すると肌が明るくなります。

グルタチオントローチ500mgを1日1回8週間経口摂取した場合の効果を、フィリピン人女性30名を対象にしたオープンスタディで評価しました。

患者は2週間ごとに評価された。日光にさらされた皮膚では、すべての評価時点でメラニン指数がベースラインと比較して有意かつ着実に減少しました。

グルタチオン投与群は、日光から保護された皮膚のメラニン指数もベースラインと比較して減少させました。

患者の90%がグルタチオンが中程度の美白効果をもたらしたと述べ、残りの患者は軽度の美白効果を報告しました。

重篤な副作用はありませんでしたが、2名の参加者が歯茎の痛みとトローチの不味さで中止しました。

30人のフィリピン人女性（平均年齢36歳）を対象としたランダム化分割顔試験で、局所用グルタチオン2％ローションとプラセボで比較しました。

患者は1日2回、10週間ローションを塗布すると、10週目に、グルタチオンを塗布した側の67％で皮膚の美白が見られたのに対し、溶媒を塗布した側では3％でした。

さらに、グルタチオンは効果の発現が早く、6週間目には塗布した側の13％で皮膚の美白がみられました。

局所用グルタチオンの塗布に関連する有害事象は報告されていません。

まとめ　〜肝斑治療をあきらめない〜

肝斑は単一の治療方法ではなかなか改善できない肌の病態です。

ハイドロキノン外用やトリプルコンビネーション外用薬を使ってしっかり治療しつつ、日焼け止めを含む日々のスキンケアや非ヒドロキノン系美白剤による維持療法と組み合わせると、肝斑の再発を予防するのに役立ちます。

最近では、マイクロニードルRF治療や肌育注射を使用することで肝斑の改善・維持効果が得られるという報告もあるので、今後の新しい研究報告を期待しましょう。